Información sobre la dinámica molecular y los cálculos de DFT sobre la interacción de 1,4 - Grupo de ciclodextrina nativa de Zhejiang

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 9866 (2023) Citar este artículo

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Este estudio profundiza en la interacción entre las benzodiazepinas (BZD) y la 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (2HPβCD), una ciclodextrina (CD) conocida por mejorar la administración de fármacos y los resultados terapéuticos. Encontramos que los átomos de 2HPβCD se vuelven más rígidos en presencia de clordiazepóxido (CDP), clonazepam (CLZ) y diazepam (DZM), mientras que se vuelven más flexibles en presencia de nordazepam (NDM) y nitrazepam (NZP). También investigamos la estructura de 2HPβCD y descubrimos que la carga de estos fármacos aumenta tanto el área como el volumen de la cavidad de 2HPβCD, lo que la hace más adecuada para la administración de fármacos. Además, esta investigación encontró que todos los fármacos exhibían valores negativos para la energía libre de enlace, lo que indica favorabilidad termodinámica y solubilidad mejorada. El orden de energía libre de unión de las BZD fue consistente tanto en la dinámica molecular como en los métodos de Monte Carlo, siendo CDP y DZM los que tuvieron la mayor afinidad por la unión. También analizamos la contribución de diferentes energías de interacción en la unión entre el portador y los fármacos y descubrimos que la energía de Van der Waals es el componente principal. Nuestros resultados indican que el número de enlaces de hidrógeno entre 2HPβCD/agua disminuye ligeramente en presencia de BZD, pero la calidad del enlace de hidrógeno permanece constante.

Las benzodiazepinas (BZD) son una clase de fármacos psicoactivos ampliamente recetados que se han utilizado para tratar una variedad de afecciones desde la década de 1960, como ansiedad, insomnio y convulsiones1. Las BZD funcionan mejorando la actividad del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el cerebro, lo que produce efectos sedantes, ansiolíticos y relajantes musculares2. Sin embargo, a pesar de sus beneficios terapéuticos, las BZD tienen un alto potencial de abuso, dependencia y abstinencia, lo que hace que su uso a largo plazo sea controvertido3. Un enfoque para abordar estos problemas es mejorar la administración y la biodisponibilidad de las BZD mediante el uso de sistemas de administración de fármacos como las ciclodextrinas (CD). Los CD son oligosacáridos cíclicos que tienen una cavidad hidrófoba y un exterior hidrófilo, lo que les permite formar complejos de inclusión con varias moléculas huésped, incluidos los fármacos. Los complejos CD-fármaco resultantes pueden mejorar la solubilidad, estabilidad y absorción del fármaco, lo que conduce a una mayor eficacia terapéutica y una reducción de los efectos adversos4. Desde ahora, varios estudios han investigado la formación compleja de BZD con CD y su potencial como sistemas de administración de fármacos. Demostraron que las CD como β-CD, hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD) y sulfobutiléter-β-ciclodextrina (SBEβCD) pueden mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de BZD como diazepam, lorazepam y clonazepam5,6,7. Además, los CD se están utilizando para enmascarar el sabor amargo de las BZD, haciéndolas más apetecibles y mejorando el cumplimiento del paciente8. Una ventaja de los sistemas de administración de fármacos basados en CD es su capacidad para dirigirse a sitios específicos del cuerpo, incluido el sistema nervioso central (SNC)9, donde las BZD ejercen sus efectos farmacológicos. Los CD pueden cruzar la barrera hematoencefálica (BHE), una barrera selectiva que protege al cerebro de sustancias potencialmente dañinas, interactuando con transportadores específicos o modulando la permeabilidad de la BHE. Esto permite que los CD administren BZD al cerebro, aumentando su eficacia terapéutica y reduciendo al mismo tiempo sus efectos secundarios periféricos10,11. Otra ventaja de los sistemas de administración de fármacos basados en CD es su potencial para reducir la toxicidad y los efectos adversos de los fármacos. La complejación de fármacos con CD, por ejemplo, puede reducir su unión a las proteínas plasmáticas, provocando acumulación y toxicidad del fármaco12,13. Las CD también pueden reducir el metabolismo y la eliminación de las BZD al inhibir la actividad de enzimas como el citocromo P450, lo que lleva a una vida media más larga y a una acción farmacológica sostenida14,15. Esto puede reducir la posibilidad de que se produzcan síntomas de abstinencia y efectos de rebote asociados con las BZD. Además, las CD pueden modular la liberación de BZD, lo que permite la administración controlada de fármacos y una acción farmacológica sostenida16. Esto se puede lograr utilizando diferentes CD, modificando su estructura o incorporándolos a sistemas de administración de fármacos como nanopartículas o liposomas. Esto puede mejorar la farmacocinética y la farmacodinamia de las BZD, lo que lleva a una respuesta terapéutica más predecible y eficaz17. Uno de los métodos más potentes para predecir las propiedades de las CD, así como el otro campo de estudio, es la simulación de dinámica molecular, que permite la reproducción de un amplio espectro de propiedades experimentales18,19,20,21. En los últimos años, se han logrado avances notables en el ámbito de la erradicación de contaminantes ambientales, particularmente en el ámbito de la eliminación de sustancias como el gas dióxido de carbono. Estos avances podrían deberse a la incorporación de diversas metodologías, incluidas simulaciones de dinámica molecular y avances cuánticos, junto con la utilización de membranas y estructuras orgánico-metálicas22,23,24,25,26. En este estudio, utilizamos simulaciones de dinámica molecular (MD) y cálculos de teoría funcional de densidad (DFT) para proporcionar una visión detallada de la termodinámica y cinética de los complejos BZD-CD. Para proporcionar información sobre los mecanismos que gobiernan su interacción27,28 y allanar el camino para el desarrollo de sistemas de administración de fármacos BZD-CD más eficaces, investigamos una amplia gama de sus propiedades, incluida la afinidad de unión, la orientación y la dinámica de las moléculas del fármaco en su interior. la cavidad de CD, el cambio conformacional y la fluctuación de la molécula de CD. El objetivo principal de esta investigación fue examinar los efectos mutuos de las interacciones CD-BZD y lograr una comprensión profunda de la dinámica y termodinámica de la formación de sistemas huésped-huésped compuestos por una molécula de 2-hidroxipropil-βCD (2HPβCD) y varios Derivados de 1,4-benzodiazepinas como diazepam (DZM), clordiazepóxido (CDP), clonazepam (CLZ), nitrazepam (NZP) y norazepam (NDM).

La estructura molecular de las 1,4-benzodiacepinas (BZD)29 y 2HPβCD30,31,32 se ilustra en las Figs. 1 y S1. Se diseñaron y simularon trece sistemas distintos. El primer sistema, que sirvió de referencia, constaba de una sola molécula de 2HPβCD y moléculas de agua. Los siguientes seis sistemas constaban cada uno de ellos de un único fármaco y moléculas de agua. Los seis sistemas restantes contenían cada uno una molécula de fármaco junto con la 2HPβCD y las moléculas de agua. Todas las simulaciones de dinámica molecular (MD) se realizaron en el conjunto NPT utilizando el paquete GROMACS 202033,34. La forma neutra de las moléculas BZD y 2HPβCD fue utilizada por el campo de fuerza GROMOS 54a735,36, que ha sido validado por sus parámetros estructurales27.

Estructura molecular de derivados de 1,4-benzodiazepinas y 2-hidroxipropil-βCD.

Para evitar cualquier interacción imponente entre el fármaco y las moléculas de 2HPβCD, las configuraciones iniciales se establecieron de manera que las BZD estén a aproximadamente 1,5 nm de distancia del borde de hidroxilo secundario (SHR), como se muestra en la Fig. 2.

Instantáneas de las configuraciones inicial y final de CDP (a), NZP (b), CLZ (c), DZM (d) y NDM (e) hacia 2HPβCD.

Todos los sistemas se hidrataron con 4000 moléculas de agua y se aplicaron condiciones de contorno periódicas en las tres dimensiones. Para las moléculas de agua se utilizó el modelo extendido de carga puntual simple (SPC/E)37. Los contactos atómicos indeseables se eliminaron realizando una minimización de energía de descenso más pronunciada38, y los sistemas se equilibraron en los conjuntos NVT y NPT durante 1 ns y 9 ns, respectivamente. Después del equilibrio, las simulaciones se ejecutaron durante 100 ns manteniendo las longitudes de los enlaces restringidas por el algoritmo LINCS39. La temperatura se mantuvo a 300 K utilizando el método de acoplamiento de reescala V40 con una constante de tiempo de 0,1 ps, y la presión se mantuvo constante a 1 bar utilizando el barostato Parrinello-Rahman, con una constante de tiempo de acoplamiento de 2 ps41. Se utilizó el algoritmo de salto con un paso de tiempo de 2 fs para integrar las ecuaciones de movimiento de Newton42. Se utilizó la técnica de malla de partículas Ewald (PME)43 para considerar la interacción de Coulomb de largo alcance, y se aplicó una distancia de corte de 1,2 nm para las interacciones de Coulomb y Van der Waals (vdW). La concentración de fármaco en todos los sistemas que contienen fármaco fue ~ 13,5 mM. En esta investigación, se empleó el software GaussView 5.0 para visualizar las geometrías44, mientras que se crearon estructuras químicas bidimensionales (2D) utilizando ChemDraw Professional 16.

Se utilizó el método del índice de aceptación de Bennett (BAR)45 para calcular las diferencias de energía libre entre los hamiltonianos con diferentes valores de λ. Se empleó un ciclo termodinámico basado en cálculos alquímicos de energía libre46 para determinar la energía libre de enlace. El cálculo de la energía libre resultante de la inducción entre el fármaco y su entorno implicó apagar lentamente la energía potencial de interacción entre las moléculas del fármaco y su entorno utilizando un parámetro λ que oscila entre 0 y 1. Para calcular el ΔGsolv, 21 λ Se utilizaron puntos. Las interacciones coulómbicas soluto-solvente se desactivaron con λ mayor al principio en comparación con los términos vdW47 para evitar interacciones coulómbicas inestables que pueden causar configuraciones inestables y energías poco confiables. Usamos un Δλ = 0.05 espaciado uniformemente de 0 a 1 para las interacciones vdW, mientras que las interacciones Coulombic comenzaron con Δλ = 0.1 para el desacoplamiento. Se emplearon potenciales de núcleo blando con α = 0,5, σ = 0,3 y p = 1 para evitar la superposición de átomos de soluto-disolvente para valores bajos de λ. La configuración final de cada sistema simulado se utilizó como archivo informático inicial para los cálculos de energía libre. Cada simulación tuvo una duración de 5 ns y el último 1 ns se utilizó para extraer la energía libre.

Para evaluar la capacidad de 2HPβCD para transportar fármacos a base de benzodiazepinas, aplicamos cálculos de la teoría funcional de la densidad (DFT). Primero, utilizamos Material Studio 2017 para dibujar todas las estructuras, DZM, CDP, CLZ, NZP, NDM y 2HPβCD. Luego, todas las estructuras se optimizaron utilizando el módulo DMOL348, el enfoque funcional de densidad (DFT-D)49 y el GAA utilizando el funcional Perdew-Burke-Ernzerhof (PBE)50 para investigar la estructura electrónica de átomos/moléculas, niveles de energía y Los orbitales de frontera. Para todos los cálculos de DFT se eligió un conjunto de bases doble zeta de valencia dividida de Pople, 6–31 G, debido a su alta capacidad convergente. Se aplicó el módulo localizador de adsorción con base en Forcefield; universal en Material Studio 201725,51.

El Centro de Aprendizaje NikouPardazesh brindó asistencia financiera, como el pago de salarios, equipos, suministros y otros gastos, para el proyecto de investigación relacionado con el desarrollo de la idea, el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de los resultados, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito. como se indica en el Documento N° 28.

El mecanismo de interacción fármaco-portador es un campo de estudio importante en farmacia. Comprender el mecanismo puede ayudar a mejorar la administración de fármacos y los resultados terapéuticos, y conduce a mejores resultados para los pacientes27,52,53. Para examinar el mecanismo, investigamos el movimiento del centro de masa (COM) de las moléculas de BZD en relación con el centro de la cavidad 2HPβCD, como se muestra en la Fig. 3.

Evaluación del tiempo de la distancia entre BZD y el centro de 2HPβCD.

Los resultados revelaron que todas las moléculas de BZD se unían rápidamente a la cavidad de 2HPβCD, excepto DZM, que tarda más en entrar. DZM ingresa a la cavidad después de aproximadamente 8 ns. Las moléculas tuvieron la oportunidad de interactuar con la cavidad desde cualquier dirección porque sus posiciones iniciales de 2HPβCD estaban más alejadas de la distancia de corte. A diferencia de las otras cuatro moléculas, que ingresan desde el borde de hidroxilo secundario, la NDM ingresa desde el borde de hidroxilo primario (PHR) e interactúa con la cavidad de 2HPβCD, Fig. 2. Además, NDM ingresa a la cavidad implícitamente a través del lado del anillo de benceno ( que lleva los números 1′, 2′, etc., Fig. S1), mientras que sus anillos adyacentes, que están compuestos de nitrógeno y cloro, se encuentran en el exterior de la cavidad, cerca del agua. Este hallazgo respalda la idea de que las interacciones de BZD con 2HPβCD pueden causar flexibilidad y conformación de varios BZD, lo cual discutiremos más adelante. Las CD pueden proteger a los fármacos de la degradación formando complejos de inclusión que los protegen de la luz, el oxígeno y otros factores degradativos54,55. Como resultado, parece que 2HPβCD proporciona una mayor protección para las moléculas CDP, NZP, CLZ y DZM porque están completamente contenidas dentro de la cavidad de 2HPβCD, permaneciendo así protegidas de las influencias del entorno químico. Los sistemas huésped-huésped se formaron en una proporción de 1:1, parece que para proporcionar una mejor protección contra la NDM, pueden ser necesarias concentraciones más altas de 2HPβCD, como una proporción de 2:1.

Los valores de RMSF pueden revelar regiones de la molécula que son altamente flexibles y sufren grandes cambios conformacionales, así como regiones que son más rígidas y menos propensas a moverse56,57. Las BZD son rígidas en su interacción con 2HPβCD, como lo demuestran los pequeños cambios de RMSF de menos de 1 Å al examinar la flexibilidad de estos fármacos, Figs. S2, S3. Sin embargo, NDM es una excepción. Los átomos 14 y 28 de NDM (correspondientes a los átomos de carbono y cloro, respectivamente) así como los átomos 17 y 19 (en menor medida) presentan alteraciones significativas. Los cambios de RMSF son más notables en la región que está fuera de la cavidad de 2HPβCD, donde los átomos de NDM entran en contacto con las moléculas de agua. Simultáneamente, también se investigó la flexibilidad de los átomos de 2HPβCD, Fig. 4.

Fluctuación cuadrática media (RMSF) de átomos pesados de 2HPβCD en presencia de diferentes sistemas simulados.

Los resultados muestran que el O4 y el O6 son muy flexibles porque están completamente expuestos al agua. El O2 es menos flexible debido a su funcionalización y a la adición de grupos pesados hidroxipropilo, pero todavía está disponible para las moléculas de agua. El O3 está más expuesto a los átomos del disolvente, debido a los grupos hidroxipropilo, y ha formado más enlaces de hidrógeno que provocan estabilidad y menos flexibilidad en los átomos de O3 (como se comenta en “Enlaces de hidrógeno”). El O1 y el O5 están ubicados dentro del esqueleto principal y la estructura del anillo de la molécula, lo que restringe su flexibilidad. El O5 experimenta cambios drásticos en presencia de NDM debido a su mecanismo de carga, que es desde el borde de hidroxilo primario. En el sistema que contiene NZP, la entrada de NZP desde el lado del voluminoso grupo de nitrito a la cavidad provoca una repulsión con el O5, lo que resulta en un aumento significativo de su flexibilidad. Los átomos de carbono dentro del anillo de 2HPβCD (específicamente, C1 a C5) exhiben una flexibilidad limitada. Por otro lado, C6 a C9 son más flexibles debido a que tienen más grados de libertad y no están restringidos por otros átomos en la estructura 2HPβCD. En consecuencia, la presencia de CDP, CLZ y DZM hace que los átomos de 2HPβCD se vuelvan menos flexibles y más rígidos. Por el contrario, la presencia de NDM y NZP conduce a un aumento en la flexibilidad de los átomos de 2HPβCD.

Los CD tienen características estructurales únicas que explican su amplia variedad de aplicaciones58. Investigamos un conjunto de los cambios estructurales más importantes de 2HPβCD en diferentes sistemas simulados, resumidos en la Tabla 1. En SI (página 6) se proporcionó una explicación de cómo calcular tanto el área como el volumen de la cavidad y estos enfoques han sido bien confirmados. en otros estudios de simulación59,60. En el sistema de referencia, APHR (1,22 nm2) es ligeramente mayor que ASHR (1,15 nm2), mientras que con βCD nativa está comprobado que ASHR es mayor que APHR59,61. Este estudio muestra que la funcionalización (específicamente, la hidroxipropilación en la posición O2) de βCD provoca un cambio en este equilibrio. Como resultado, en 2HPβCD en comparación con βCD, el esqueleto principal se vuelve más cilíndrico mientras que AMID (relacionado con el anillo de átomos de O1) permanece igual. Además, la APHR aumenta y la ASHR disminuye. Sin embargo, no se puede formar un cilindro completo porque todavía hay una diferencia discernible entre las áreas de superficie en 2HPβCD. Con el aumento simultáneo de ASHR y AMID, la tendencia a adoptar una forma cilíndrica se ve reforzada en gran medida por la entrada de CDP, DZM y CLZ. Esto puede explicarse por los mecanismos de carga de estos fármacos desde el lado SHR que provocan un aumento de ASHR. Por el contrario, NDM se une desde el lado de PHR, lo que lleva a un aumento notable de APHR (y en menor medida de AMID), y la presencia de estos fármacos hace que 2HPβCD adopte una forma de cono truncado. NZP, que ingresa a la cavidad desde el lado de los átomos voluminosos y se coloca cerca de los grupos hidroxilo de PHR, puede sufrir una reducción significativa en APHR. Esto se debe a la interacción atractiva entre los siete átomos de hidrógeno del grupo hidroxilo y los dos átomos de oxígeno del NZP. Debido a la falta de flexibilidad de los átomos de O1 (discutida en la sección "Fluctuación cuadrática media (RMSF)"), la relación de distancias entre los átomos de O1 permanece relativamente sin cambios y la circularidad de este anillo (ΩO1) permanece intacta en todos sistemas simulados. Sin embargo, en sistemas que contienen BZD, la circularidad de ΩO2 y ΩO6 aumenta, siendo este efecto más significativo para SHR. Los resultados se alinean con las observaciones sobre la flexibilidad vinculada a cada grupo de átomos. Las distancias entre los anillos medio y primario (h12) y entre los anillos medio y secundario (h16) proporcionan información valiosa sobre 2HPβCD. Para la βCD nativa, h12 y h16 son 0,24 y 0,31 nm, respectivamente60. La Tabla 1 demuestra que en el sistema de referencia, el volumen de la cavidad (VC) se redujo significativamente al acortar las distancias entre los anillos, particularmente h12.

Sin embargo, dado que DMZ, CDP, NZP y CLZ están completamente cargados en la cavidad de 2HPβCD y han aumentado la VC (Fig. 1), parece que esto no es un obstáculo para la carga de fármaco. Aunque la NDM solo ocupó parcialmente la cavidad, provocó un aumento sustancial de la VC. El sistema que contiene NZP mostró una expansión mínima en VC. Este fenómeno puede explicarse por la formación de enlaces de hidrógeno, que ocurren entre los átomos de NZP/O1 y O2 al mismo tiempo (como se analiza en la sección "Propiedades termodinámicas"). Esta interacción actúa como un elemento conector entre ambos e inhibe el aumento de VC.

La anisotropía de forma relativa (κ2 o RSA) en polímeros se refiere al grado en que la forma de una molécula de polímero se desvía de una esfera perfecta o un cilindro perfecto62,63. RSA es un parámetro importante para la administración de fármacos, ya que afecta la distribución y retención de los transportadores de fármacos en el cuerpo. Este parámetro influye en el transporte y difusión de los portadores de fármacos a través de barreras biológicas, como las membranas celulares y la matriz extracelular tisular. Comprender el RSA de los transportadores de medicamentos puede mejorar la eficacia de la administración de medicamentos y reducir los posibles efectos secundarios64,65. Los momentos principales del radio de giro (Rg) se ordenan frecuentemente en el orden λ1 ≥ λ2 ≥ λ3, y de la suma de estos momentos principales se obtiene el cuadrado de Rg de modo que: \({\mathrm{R} }_{\mathrm{g}}^{2}={\uplambda }_{1}+{\uplambda }_{2}+ {\uplambda }_{3}\). Entonces, con los momentos principales, κ2 podría lograrse de la siguiente manera66:

κ2 puede tomar valores entre 0 y 1, donde un valor de 0 corresponde a una conformación altamente simétrica de un polímero y alcanza 1 para una cadena lineal ideal. Se examinó la anisotropía de forma relativa de 2HPβCD en presencia y ausencia de BZD. La densidad de probabilidad para el sistema de referencia (2HPβCD/agua) fue significativa en el rango de 0,2 (menos esférico) y 0,1 (más esférico), como se muestra en la Fig. 5a. Los resultados indicaron que cuando los fármacos se cargaron dentro de la cavidad 2HPβCD, la densidad de probabilidad disminuyó drásticamente a 0,2 y aumentó alrededor de 0,1 para todos los sistemas que contienen BZD. Esto sugiere que la estructura de 2HPβCD se volvió más esférica en presencia de los fármacos. La presencia de NDM provocó un aumento aún mayor en la esfericidad, mientras que DZM y CLZ tuvieron efectos similares en 2HPβCD, lo que resultó en una superposición completa de sus líneas en la Fig. 5a.

Comparación de las distribuciones de la anisotropía de forma relativa (a) y la relación superficie-volumen (b) en diferentes sistemas simulados.

Las observaciones indican que el alargamiento del objeto a lo largo de sus ejes principales fue más cercano en magnitud y dirección en diferentes direcciones, lo que llevó a una estructura más esférica de 2HPβCD en los sistemas que contienen fármacos. Aunque la estructura más esférica de 2HPβCD podría considerarse un factor dinámico favorable para la disolución y la administración de fármacos, hay más. El aumento de la superficie de las nanopartículas en comparación con su volumen permite una mayor interacción con su entorno, lo que las hace útiles para una amplia gama de aplicaciones, como la administración de fármacos y la catálisis67,68. Por lo tanto, evaluamos la relación entre el área de superficie accesible al solvente (SASA) del 2HPβCD y su volumen, Fig. 5b. Como puede verse, cuando todas las BZD están presentes, la relación SA/V de 2HPβCD aumenta. El mayor incremento corresponde a DZM, seguido de CLZ, CDP y NZP. Sin embargo, la presencia de NDM solo produjo cambios menores, que pueden deberse a su mecanismo de interacción y a su incapacidad para ingresar completamente a la cavidad de 2HPβCD. Como resultado, tienen menos interacciones con los átomos de 2HPβCD y sus propiedades de superficie-volumen son menores que las de los otros cuatro fármacos. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la estructura polimérica circular del 2HPβCD limita la cantidad de superficie que puede expandirse.

La cavidad de CD en una solución acuosa suele estar ocupada por moléculas de agua en ausencia de una molécula huésped. Los estudios de difracción de rayos X y neutrones han confirmado que la cavidad de α-CD, β-CD y γ-CD contiene un promedio de 2,6, 6,5 y 8,8 moléculas de agua, respectivamente, distribuidas en múltiples sitios dentro de la cavidad69,70. 71,72,73,74. Estas aguas confinadas no pueden completar su red de enlaces de hidrógeno como lo harían en un medio a granel, lo que crea un estado de alta energía. Cuando un ligando entra en la cavidad, estas aguas de alta energía se liberan, lo que hace que la complejación cavidad-fármaco sea energéticamente favorable75,76,77,78. En consecuencia, el número de moléculas de agua en varias capas se determinó considerando esferas de varios radios en el centro de la cavidad 2HPβCD, como se ve en la Tabla 2. Nuestros resultados muestran que el número de moléculas de agua en la capa más interna (0–0,5 nm ) y la capa más externa (0,9–1,0 nm) se reduce significativamente en 2HPβCD en comparación con βCD79, que es uno de los cambios más notables causados por la funcionalización de la βCD nativa. La acumulación total de agua dentro de un radio de 1 nm desde el centro de 2HPβCD es aproximadamente un 19% menor que la de βCD, pero el número de moléculas de agua en otras capas es similar al de βCD27.

La carga de BZD en cavidades de 2HPβCD resultó en una salida de agua significativa en las tres capas internas (0.0–0.5, 0.5–0.8 y 0.8–0.9 nm), siendo el efecto especialmente notable en las dos primeras capas internas. Sin embargo, en presencia de NDM, la salida de agua desde la capa más interna (0,0 a 0,5 nm) fue significativamente menor que en otros sistemas debido a una carga incompleta (como se muestra en la Fig. 2). La mayor salida de agua de la primera capa (0,0–0,5 nm) la provoca DZM (0,06), seguido de NZP (0,2) y luego CDP (0,33) y CLZ (0,33). A diferencia del sistema NDM, en presencia de otras BZD, el flujo de agua en la segunda capa (0,5-0,8 nm) es casi idéntico. Todos los sistemas experimentan un cambio similar en el número de moléculas de agua dentro de la tercera capa (0,8 a 0,9 nm). Sin embargo, la presencia de átomos de oxígeno NZP al final del PHR y su capacidad para atraer eficazmente moléculas de agua da como resultado un número ligeramente mayor de moléculas de agua (20,78) dentro de esta capa en comparación con otros sistemas. Una vez más, la observación de que el fármaco provocó la salida de agua desde el centro de 2HPβCD se confirma al examinar la función de distribución radial (RDF), Fig. S4. En comparación con βCD, hubo significativamente menos acumulación de agua en el centro de 2HPβCD80. Como resultado, el primer pico de 2HPβCD es considerablemente más pequeño que el de βCD.

Las energías de interacción entre soluto y disolvente juegan un papel crucial en la determinación de la solubilidad y estabilidad de un compuesto en una solución. Estas energías se rigen principalmente por interacciones de enlaces de Coulombic, vdW y de hidrógeno. La fuerza y direccionalidad de estas interacciones dependen de la naturaleza química y la geometría de las moléculas del soluto y del disolvente. Comprender estas interacciones es esencial para diseñar nuevas moléculas de fármacos, optimizar las condiciones de reacción y desarrollar nuevos materiales56,81.

La energía libre de unión (ΔGbind) entre un fármaco y su portador es un factor crítico en la eficiencia y estabilidad de la administración del fármaco, ya que determina la fuerza del complejo formado y la velocidad de liberación del fármaco desde la cavidad del CD, y puede verse influenciada por varios factores, incluido el tamaño y la forma de la molécula del fármaco y el tipo de CD utilizado31,82. Como se mencionó anteriormente, utilizamos las técnicas BAR y MC para determinar las energías libres de enlace. La Figura 6 muestra que todas las BZD tienen una ΔGbind negativa, lo que significa que el proceso de unión es espontáneo y termodinámicamente favorable. Esta interacción de unión también mejora la solubilidad de las BZD. El orden termodinámico para ΔGbind de BZD fue consistente en ambos métodos. Ambos métodos mostraron que CDP y DZM tenían la mayor afinidad por la unión, a pesar de ser predichos por métodos diferentes.

Unión de energías libres de diferentes BZD a 2HPβCD.

El uso de una teoría funcional de la densidad establecida y más precisa puede proporcionarnos una comprensión más detallada de los fármacos. Las energías de los orbitales fronterizos de los compuestos farmacológicos se enumeran en la Tabla S1, junto con sus brechas de energía HOMO-LUMO. La actividad de un compuesto está relacionada con su brecha de energía HOMO-LUMO, que representa su capacidad para transferir electrones. Cuanto mayor es la brecha HOMO-LUMO de una sustancia, menos reactiva químicamente es83. Los compuestos estudiados siguen el orden CLZ > NDM > NZP > DZM > CDP en términos de ΔEgap. En términos de ΔEgap, los compuestos estudiados están en el siguiente orden: CLZ > NDM > NZP > DZM > CDP. También calculamos la dureza química (ƞ), que indica el comportamiento químico de un compuesto y la resistencia a la polarización (Tabla S1). El orden CLZ > NDM > NZP > DZM > CDP también se mantiene para ƞ. La energía libre de unión de un fármaco a 2HPβCD se ve afectada por cambios en ΔEgap y ƞ. Un fármaco con mayor actividad química y menos dureza tiene más probabilidades de unirse termodinámicamente a 2HPβCD. El índice de electrofilicidad (ω), una medida de la capacidad del compuesto para recibir electrones, también se proporciona en la Tabla S1. DZM y CDP tienen valores de ω más altos, lo que indica que son más electrófilos. La presencia de átomos de oxígeno con pares de electrones libres en la molécula de 2HPβCD puede desempeñar un papel en la interacción de CDP y DZM con 2HPβCD, provocando una mayor tendencia a la interacción. Es importante señalar que la energía libre de unión está influenciada por una variedad de fuerzas moleculares que ocurren entre el fármaco y el receptor, incluidas las de Coulombics, vdW, enlaces de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas. Por lo tanto, examinamos las energías de interacción entre varios componentes en sistemas simulados y los resultados se resumen en la Tabla 3. Nuestros resultados revelaron que las interacciones vdW son el principal contribuyente a la unión de un BZD a 2HPβCD en todos los sistemas. Las interacciones de Coulombic representaron solo del 7 al 16% de las energías de interacción totales, observándose los porcentajes más alto y más bajo en NZP/2HPβCD (15,7%) y NDM/2HPβCD (7,6%), respectivamente. Si bien la interacción vdW de DZM/2HPβCD fue la más fuerte con - 153,23 kJ/mol, los resultados sugieren que la interacción de CDP/2HPβCD es la más favorable termodinámicamente, con una suma de vdW y energías coulómbicas de - 171,3 kJ/mol. Una vez que las BZD interactúan con el agua en sistemas sin 2HPβCD, tanto vdW como Coulombic tienen una alta atracción. Por tanto, es fundamental considerar ambos factores, ya que podrían afectar significativamente la solubilidad del fármaco.

En el caso de DZM y CDP, la contribución de vdW en la energía de interacción con las moléculas de agua es mayor (~ − 104 kJ/mol) que Coulombic. Mientras que para otros fármacos, las interacciones de Coulombic son el principal contribuyente a su disolución. Sin embargo, cuando está presente 2HPβCD, la energía dominante en todos los sistemas es Coulombic, aunque vdW todavía juega un papel importante y no se puede ignorar. La presencia de 2HPβCD provoca una fuerte repulsión vdW entre el agua y las drogas, reduciendo su vdW (volviéndose más positivo) en aproximadamente un 66-70%, mientras que las contribuciones de Coulombic se reducen entre un 26-50%. El examen de la energía de interacción entre 2HPβCD y el agua revela que tanto la energía Coulombic como la vdW tienen una contribución significativa en ausencia de BZD, pero sus contribuciones disminuyen en presencia de BZD. La reducción es más notable para Coulombic, con un descenso de entre el 13 y el 18%, mientras que para el vdW disminuye entre el 7 y el 9%.

La estabilidad del complejo supramolecular se correlaciona directamente con una mayor deficiencia en los enlaces de hidrógeno para las aguas de la cavidad, pero esta correlación no es sustancial. Además de eso, la interacción huésped-huésped y los enlaces de hidrógeno huésped-agua pueden afectar la estabilidad del complejo de inclusión. Por lo tanto, se ha considerado el examen de diversas formas de enlaces de hidrógeno que surgen entre fármacos y 2HPβCD o fármacos y moléculas de agua. En este trabajo, los enlaces de H están determinados por una distancia máxima de 3,5 Å entre el aceptor y el hidrógeno y también un ángulo máximo de 30º entre los vectores aceptor-hidrógeno y donante de hidrógeno84. La Tabla 4 presenta los resultados de los diferentes tipos de enlaces de hidrógeno (junto con la vida útil) observados en los sistemas simulados. El primer hallazgo sobre el enlace de hidrógeno entre el agua y el 2HPβCD es que el número promedio de enlaces de hidrógeno en el sistema de referencia fue 20,53, que disminuyó ligeramente en presencia de BZD. Sin embargo, la calidad o vida útil del enlace de hidrógeno se mantuvo estable en alrededor de 1,8 picosegundos (ps) en todos los sistemas. De todos los átomos de oxígeno en 2HPβCD, el O3 formó la mayor cantidad de enlaces de hidrógeno (Tabla S2), lo que indica que es el átomo de oxígeno más accesible para el agua. La presencia de todos los fármacos excepto NZP aumenta el número de enlaces de hidrógeno entre el O3 y el agua. Esto indica que las BZD pueden afectar la formación de enlaces de hidrógeno en el sistema. Además, el O6 crea varios enlaces de hidrógeno con las moléculas de agua, que siempre aumentan en presencia de BZD. Sin embargo, este aumento no es muy notorio en presencia de NDM y NZP. Por otro lado, el O1 y el O2 forman menos enlaces de hidrógeno con el agua cuando están presentes BZD, y los enlaces de hidrógeno del O1 disminuyen de manera más significativa que los del O2.

En presencia de BZD, O1 y O2 parecen tener un efecto adverso sobre la disolución de 2HPβCD, mientras que O3 y O6 tienen un efecto positivo. En comparación con otras BZD, CLZ y NZP generan una mayor cantidad de enlaces de hidrógeno con el agua, independientemente de la presencia de 2HPβCD. Como resultado de tener más átomos de oxígeno en su estructura molecular que otras BZD (Fig. 1), CLZ y NZP formaron la mayor cantidad de enlaces de hidrógeno con el agua. De acuerdo con las energías libres de enlace que indican que CDP y DZM tienen la mayor tendencia a cargarse dentro del 2HPβCD, también exhiben la mayor reducción en el número de enlaces de hidrógeno con agua en esta situación, con valores de 1,64 y 1,04, respectivamente. Además de las interacciones vdW favorables y potentes, parece que la alta reducción de los enlaces de hidrógeno de estos dos fármacos con el agua también promueve la unión. Es fundamental señalar que, si bien el número de enlaces de hidrógeno entre DZM, CDP y el agua ha disminuido, la fuerza de estos enlaces ha mejorado considerablemente. En consecuencia, sus vidas útiles han aumentado de 1,83 y 2,52 ps a 4,3 y 3,9 ps, respectivamente, en presencia de 2HPβCD. El número promedio de enlaces de hidrógeno formados entre 2HPβCD/2HPβCD mientras están presentes BZD es mayor que el sistema de referencia (4.19). Todas las BZD desencadenan un aumento en el enlace de hidrógeno 2HPβCD/2HPβCD, observándose el mayor aumento cuando CDP está presente, que tiene una vida útil de 7,27 ps. Aunque las BZD conducen a una disminución de los enlaces de hidrógeno entre 2HPβCD y el agua, y a un aumento de los enlaces de hidrógeno entre las moléculas de 2HPβCD (lo que tiene un impacto negativo en la solubilidad de 2HPβCD), todavía forman enlaces de hidrógeno sustanciales con el agua y tienen fuertes enlaces culombicos y vdW. Interacciones con el agua. Por lo tanto, en presencia de BZD, aún podríamos esperar que 2HPβCD tenga una solubilidad significativa en agua. Debido a la estructura molecular de las BZD, las 2HPβCD/BZD también pueden formar enlaces de hidrógeno, aunque no muchos. La mayoría de los enlaces de hidrógeno se han formado entre NZP y 2HPβCD. Además, O1 y O2 parecen tener la mayor propensión a establecer enlaces de hidrógeno con NZP (Tabla S2).

Estudiamos la interacción entre varios fármacos BZD y las moléculas de 2HPβCD. Nuestros hallazgos muestran que, a excepción de NDM, que lleva más tiempo, las moléculas de BZD se unen rápidamente a la cavidad de 2HPβCD. Además, la NDM ingresa a la cavidad parcialmente a través del borde de hidroxilo primario, mientras que sus anillos adyacentes están en el exterior de la cavidad, cerca del agua. La hidroxipropilación en la posición O2 de βCD y la formación de 2HPβCD altera el equilibrio entre las áreas de los bordes de hidroxilo primario y secundario, lo que lleva a una forma más cilíndrica y cambios en las distancias entre los anillos en 2HPβCD. La presencia de BZD provocó un aumento en el volumen de la cavidad, de modo que 2HPβCD se volvió más circular. Los resultados mostraron que la 2HPβCD cargada con BZD se volvió más esférica, con una mayor relación superficie-volumen, lo que indica aplicaciones potenciales en la administración de fármacos. La carga de BZD en las cavidades de 2HPβCD provoca una importante salida de agua en las capas internas desde el centro de 2HPβCD. También determinamos la energía libre de unión de las BZD a 2HPβCD (ΔGbind) y encontramos que todas las BZD tienen una ΔGbind negativa, lo que indica que el proceso de unión es espontáneo y termodinámicamente favorable. Nuestros resultados mostraron que la contribución de vdW es dominante en la unión de los fármacos a 2HPβCD, mientras que la interacción Coulombic representó solo una pequeña porción de la energía de unión. Cuando los fármacos interactúan con el agua en sistemas sin 2HPβCD, tanto las interacciones vdW como Coulombic causan altas fuerzas de atracción, y es importante considerar ambos factores ya que pueden contribuir significativamente a la solubilidad del fármaco. En presencia de 2HPβCD, la energía de interacción dominante entre BZD/agua es la energía de Coulomb, aunque las interacciones vdW todavía juegan un papel importante y no pueden ignorarse. La presencia de 2HPβCD provoca una fuerte repulsión vdW entre el agua y las drogas, reduciendo su energía vdW en aproximadamente un 66-70%, mientras que la contribución de Coulombic se reduce entre un 26-50%, en comparación con el sistema sin 2HPβCD. Las fuerzas impulsoras para que las BZD se unan a la cavidad 2HPβCD son la reducción del número de enlaces de hidrógeno entre las BZD y el agua, la fuerte interacción vdW atractiva entre ellas y la fuerte repulsión vdW con el agua.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

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Centro de investigación computacional InSilicoSci, Nikopardazesh Ltd., Karaj, Irán

Mokhtar Ganjali Koli y Hossein Hajiabadi

Departamento de Química, Universidad de Kurdistán, Sanandaj, Irán

Mokhtar Ganjali Koli

Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad de Semnan, Semnan, Irán

Rahime Eshaghi Malekshah

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MGK: redacción, investigación, validación, curación de datos, análisis de datos, diseño y conceptualización. REM: investigación, análisis de datos, conceptualización y redacción. HH: redacción, investigación, análisis de datos, diseño y conceptualización.

Correspondencia a Rahime Eshaghi Malekshah.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Ganjali Koli, M., Eshaghi Malekshah, R. y Hajiabadi, H. Conocimientos de la dinámica molecular y los cálculos de DFT sobre la interacción de 1,4-benzodiazepinas con 2-hidroxipropil-βCD en un estudio teórico. Informe científico 13, 9866 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36385-w

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Recibido: 14 de abril de 2023

Aceptado: 02 de junio de 2023

Publicado: 18 de junio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36385-w

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