La ciclodextrina metilada previene eficazmente la cristalización de fármacos sobresaturados

15 de mayo de 2023

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por la Universidad de Chiba

En el mercado de los medicamentos, la mayoría de los fármacos y candidatos a fármacos recientemente introducidos muestran una escasa solubilidad en agua, lo que impide su absorción en el organismo. Esto, a su vez, limita su eficacia terapéutica. Comúnmente se emplean agentes solubilizantes como las ciclodextrinas (CD) para mejorar su solubilidad.

Los CD tienen una estructura cíclica con un exterior hidrofílico y una cavidad hidrofóbica en el interior que puede encerrar moléculas de fármacos para formar complejos de inclusión. Sin embargo, la solubilización no necesariamente mejora la adsorción de fármacos en el cuerpo, ya que los fármacos solubilizados no pueden atravesar fácilmente las membranas biológicas.

Una forma de mejorar la permeabilidad de los fármacos a través de las membranas biológicas es aumentando su concentración en la solución para formar un estado sobresaturado. Sin embargo, los estados sobresaturados son inestables ya que el fármaco tiende a precipitar y formar cristales, lo que limita su eficacia.

Para evitar esto, es necesaria la adición de inhibidores de la cristalización eficaces para estabilizar la sobresaturación del fármaco durante un período prolongado. Los derivados de CD son particularmente ventajosos ya que pueden solubilizar fármacos e inhibir su cristalización. Sin embargo, el mecanismo subyacente a su efecto de inhibición de la cristalización sigue siendo poco conocido.

En este sentido, un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Chiba, Japón, investigó recientemente el impacto de 12 derivados de CD diferentes con diferentes tamaños de cavidad hidrofóbica en la inhibición de la cristalización de dos fármacos poco solubles en agua: el carvedilol (CVD) y la clortalidona (CLT).

Su trabajo fue publicado en la Revista Internacional de Farmacéutica. Incluyó contribuciones del profesor Kunikazu Moribe, el profesor asociado Kenjirou Higashi y el profesor asistente Keisuke Ueda.

"Las diferentes capacidades de solubilización de los derivados de CD conducen a diferentes niveles de sobresaturación de los fármacos, lo que da como resultado una estimación errónea de su fuerza de inhibición de la cristalización. Por lo tanto, es esencial un análisis sistemático del efecto de inhibición de la cristalización de los fármacos teniendo en cuenta el efecto de solubilización de los derivados de CD", explica el autor principal. Mengyao Liu, Ph.D. estudiante del Laboratorio de Tecnología Farmacéutica de la Escuela de Graduados en Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Chiba.

Los investigadores evaluaron el efecto de solubilización y de inhibición de cristales de cada derivado de CD en los dos fármacos realizando pruebas de solubilidad de fase y midiendo el tiempo de inducción de la cristalización, el tiempo que tarda una solución sobresaturada en formar cristales. En una prueba de solubilidad de fase, disolvieron los fármacos en soluciones de derivados de CD de diferentes concentraciones y examinaron su solubilidad.

Para medir el tiempo de inducción de la cristalización, los investigadores agregaron los fármacos en gotas para formar soluciones sobresaturadas y luego analizaron sus concentraciones en diferentes intervalos de tiempo después de eliminar los cristales precipitados.

Las pruebas de solubilidad de fases revelaron que la adición de derivados de β-CD y γ-CD mejoraba la solubilidad de la CVD. Sin embargo, la solubilidad de CLT fue mejorada sólo por el derivado β-CD. "En particular, el grado de mejora de la solubilidad depende de la capacidad de formar complejos de inclusión estables que, a su vez, depende de la adecuación del tamaño entre la molécula del fármaco y la cavidad CD", explica el profesor Moribe.

Sin embargo, no hubo correlación entre el efecto de solubilización de las diferentes derivaciones de CD y sus capacidades de inhibición de la cristalización. Además, los derivados de CD metilados fueron más eficaces que sus homólogos no metilados para mantener el estado sobresaturado. Los investigadores atribuyeron la capacidad de inhibición de la cristalización de los derivados de CD metilados a sus superficies exteriores altamente hidrófobas, que impiden estéricamente los procesos de nucleación y crecimiento de cristales y, por lo tanto, mantienen el estado sobresaturado.

"Hemos descubierto una nueva función de los derivados de CD metilados como estabilizadores eficaces para fármacos sobresaturados, un efecto que es independiente de su capacidad de formación de complejos de inclusión", afirma el profesor Moribe.

En conclusión, estos hallazgos arrojan luz sobre la posible aplicación de derivados de CD en formulaciones de fármacos sobresaturadas, lo que, a su vez, podría facilitar el uso clínico de candidatos a fármacos poco solubles en agua.

Más información: Mengyao Liu et al, Mantenimiento de la sobresaturación de carvedilol y clortalidona mediante derivados de ciclodextrina: capacidad pronunciada de inhibición de la cristalización de la ciclodextrina metilada, International Journal of Pharmaceutics (2023). DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.122876

Proporcionado por la Universidad de Chiba