Validación de un enfoque de simulación MD para micelas que responden a campos eléctricos y su aplicación en la administración de fármacos. - Grupo de ciclodextrina nativa de Zhejiang

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 2665 (2023) Citar este artículo

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En el trabajo actual, se diseña un nuevo tipo de micela que tiene conectividad activa para responder a estímulos exteriores y la solubilidad en agua deseada. Dos homopolímeros adornados en los extremos, poliestireno-beta-ciclodextrina (PS-β-CD) y óxido de polietileno-ferroceno (PE-FE), pueden agregarse como una micela supramolecular (PS-β-CD/PE-FE) por el huésped. interacciones con el anfitrión. Nuestros resultados mostraron que las interacciones Lennard-Jones e hidrofóbicas son las principales fuerzas poderosas para el proceso de formación de micelas. Se encontró que el campo eléctrico juega un papel como fuerza impulsora en el montaje-desmontaje reversible del sistema micelar. Además, por primera vez, examinamos la interacción micelar PS-β-CD/PE-FE como un sistema de administración de fármacos con fármacos anticancerígenos anastrozol (ANS) y mitomicina C (MIC). La investigación de la energía total entre la micela PS-β-CD/PE-FE y los fármacos predice que el proceso de adsorción del fármaco es favorable (Etotal = − 638,67 y − 259,80 kJ/mol para los complejos Micelle@ANS y Micelle@MIC, respectivamente). . Nuestros resultados ofrecen una comprensión profunda del proceso de formación de micelas, la respuesta al campo eléctrico y los comportamientos de adsorción de fármacos de las micelas. Este estudio de simulación se ha realizado empleando cálculos de dinámica molecular clásica.

Hoy en día, los sistemas modernos a nanoescala para aplicaciones de nanomedicina, especialmente en el campo de la administración de fármacos, han recibido mucha atención. La eficacia de los medicamentos contra el cáncer a menudo se reduce debido a una distribución no específica en las células y tejidos; algunos de estos medicamentos se metabolizan o excretan rápidamente del cuerpo. Por lo tanto, es esencial utilizar nanoportadores que se dirijan correctamente a los lugares enfermos del cuerpo. Debido al notable progreso en materiales científicos y productos farmacéuticos, se ha utilizado una amplia variedad de nanoportadores con diferentes tamaños, arquitecturas y propiedades superficiales. Entre estas nanopartículas poliméricas se pueden mencionar estructuras de óxido metálico, dendrímeros, liposomas y micelas1,2. Combinar fármacos en ensamblajes micelares es una forma adecuada de elevar su índice terapéutico y su solubilidad3,4. Los resultados experimentales obtenidos iluminan que la optimización de la función y estructura de las micelas poliméricas proporciona una buena fórmula para desarrollar dispositivos supramoleculares sensibles al entorno intracelular para aplicaciones terapéuticas contra el cáncer y tratamientos de cáncer resistentes con vasculatura limitada. El tamaño relativamente pequeño y la posibilidad de producir micelas a gran escala son sus dos ventajas inigualables en comparación con otras estrategias de administración de fármacos. Por lo tanto, el sistema micelar con un tamaño pequeño podría mejorar sustancialmente el desempeño de las moléculas de fármacos encapsuladas en el cuerpo. Esto permite una formulación de fármacos sencilla y fácil de fabricar; Otros sistemas avanzados de administración de medicamentos (DDS) son complicados de preparar y tienen problemas inherentes que dificultan su producción a gran escala de manera estable y consistente. Estas dos ventajas de las micelas han estimulado su aceptación como tecnología de formulación de fármacos de primera línea5,6.

Anastrozol (ANS, Fig. S1A) es un fármaco anticancerígeno bien conocido en el tratamiento del cáncer de mama7,8,9. ANS es un inhibidor de la aromatasa que disminuye los niveles generales de estrógeno, además este inhibidor bloquea la conversión de andrógenos en estrógeno. Los efectos secundarios graves del fármaco ANC incluyen presión arterial alta, sofocos, inestabilidad circulatoria, etc.10,11.

La mitomicina C (MIC, Fig. S1B) es un factor alquilante del ADN que ha recibido amplia consideración en diferentes áreas de investigación de enfermedades, particularmente en el tratamiento del cáncer12,13,14. Clínicamente se ha utilizado para el tratamiento de diversos cánceres como el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón, el cáncer de páncreas, el carcinoma gástrico, etc.15. Aunque la MIC muestra un excelente efecto antitumoral, su administración intravenosa debe realizarse con atención para evitar fugas extravasculares en el lugar de la inyección. Además, el sitio del catéter debe ser monitoreado atentamente para evitar una posible necrosis debido a la alta toxicidad causada por la capacidad no específica de alquilación del ADN. Todas estas deficiencias limitan en gran medida el uso posterior de ANC y MIC en el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, en este estudio hemos propuesto un DDS apropiado para prevalecer sobre tales restricciones. La biodisponibilidad de los fármacos se refiere al grado y la velocidad a la que el fármaco activo ingresa a la circulación sistémica, accediendo así al sitio de acción, y depende en parte de su diseño y fabricación. La escasa biodisponibilidad de los fármacos se atribuye principalmente a la escasa solubilidad acuosa/lipídica y a la baja permeabilidad de la membrana plasmática16,17.

Los sistemas estímulo-respuesta formados por polímeros inteligentes pueden sufrir modificaciones químicas o físicas, como cambios de tamaño y volumen, en respuesta a estímulos externos. Como conjunto inteligente, pueden formar sus estructuras agregadas en respuesta a un estímulo externo como la temperatura18,19,20,21,22, pH23,24,25, redox26,27,28,29, etc. La interacción huésped-anfitrión también es una interacción no covalente para la fabricación de tales sistemas; por ejemplo, la beta-ciclodextrina (β-CD) puede agregarse con ferroceno (FE). Normalmente, las especies de FE sin carga o sus derivados se unen fuertemente en la cavidad β-CD, mientras que las especies cargadas (FE+) se desprenden rápidamente de la cavidad. Se ha observado que este proceso puede cambiarse de forma reversible bajo un estímulo exterior como la aplicación de un EF30 externo. Para comprender las micelas de polímero que responden a EF, se modelan poliestireno con β-CD adornado en los extremos (PS-β-CD) y óxido de polietileno con FE sin carga (PE-FE), y se investiga en detalle su comportamiento de micelización. Se espera que este copolímero supramolecular compuesto mediante la interacción huésped-huésped sea reversible bajo el efecto de EF externo, que induce un ensamblaje-desmontaje de la micela. Varios trabajos de investigación han demostrado que las micelas que responden a campos eléctricos artificiales (FE) son ideales para la adsorción de fármacos y su liberación controlada31,32,33. Las micelas que responden a EF son útiles para la administración oral de fármacos porque pueden prevenir la liberación de fármacos y la precipitación después de la dilución en el tracto gastrointestinal superior. Después de la administración oral y en FE débiles, estas micelas cargadas de fármaco permanecerán en forma autoensamblada en el estómago y reducirán la liberación del fármaco. A mayor FE, los sistemas autoensamblados en el intestino delgado comienzan a disociarse, lo que resulta en la liberación del fármaco atrapado en una forma molecularmente dispersa. Este tipo de liberación de fármaco desde los sistemas sensibles a EF ofrecerá una disolución progresiva del fármaco en el tracto gastrointestinal y también maximizará su liberación en el intestino delgado, que proporciona el punto más grande para la adsorción del fármaco. Esto puede ser útil para la biodisponibilidad oral del fármaco combinado al aumentar su transporte a través de la pared intestinal hacia la circulación. Por lo tanto, es interesante investigar el potencial de las micelas sensibles a EF para mejorar la biodisponibilidad oral de fármacos poco solubles en agua34.

La simulación de dinámica molecular (MD) es una herramienta computacional útil y precisa, ampliamente aprobada y aceptada como una simulación confiable en química. Este método ha progresado lo suficiente como para permitir la investigación detallada de sistemas moleculares complejos que a menudo son inaccesibles a los experimentos. De modo que el cálculo de MD ha sido ampliamente utilizado para investigar sistemas micelares y obtener propiedades dinámicas y estructurales. A través del método MD también se pueden realizar las funciones biológicas de las macromoléculas biológicas, el mecanismo de interacción entre pequeñas moléculas-proteínas y el proceso de autoensamblaje de moléculas de nanomateriales a nivel molecular. En el proceso de adsorción de fármacos en micelas, un enfoque teórico basado en la simulación molecular también puede constituir una herramienta beneficiosa que reduce costos y tiempo y apoya la investigación experimental35,36. Por ejemplo, Luo et al.37 realizaron una simulación de MD para investigar la agregación/desagregación del copolímero sensible al pH, compuesto de poli (β-amino éster) y metil éter (polietilenglicol). Además, muestran que la micela cubierta con poli (β-amino éster)/metil éter (polietilenglicol) es una candidata apropiada para la carga/liberación del fármaco camptotecina.

En este documento, examinamos una micela supramolecular que responde a EF basada en la agregación de dos homopolímeros, a saber, PS-β-CD/PE-FE, utilizando el método de simulación MD. A través de las interacciones huésped-huésped entre PS-β-CD y PE-FE, dos moléculas se conectan constituyendo una micela no covalente. Además, al aplicar un EF externo, se produjo una transición reversible desmontaje/montaje de este complejo micelar. Además, también se realiza con éxito la adsorción de fármacos anticancerígenos ANS y MIC basados en este complejo. Generalmente, nuestro objetivo es validar un enfoque de simulación MD para micelas sensibles a EF basado en el ensamblaje ortogonal de dos homopolímeros y su aplicación en la administración de fármacos.

Las estructuras de beta-ciclodextrina, ferroceno y dos polímeros (es decir, PS y PE) se generan utilizando el software GaussView (ver Fig. S2)38. La estructura molecular de las moléculas de fármacos MIC y ANS se obtiene de la base de datos PubChem y en la Tabla S1 se proporciona más información sobre estos dos fármacos. Diseñamos dos homopolímeros biocompatibles como conectores de acoplamiento finales (sistema Micelle): uno es el homopolímero de PS modificado con β-CD (PS-β-CD), y otro es un homopolímero de PE modificado con FE (PE-FE) (Fig. .1). Los dos homopolímeros se conectarán mediante interacciones huésped-huésped entre β-CD y FE para componer un copolímero de bloque supramolecular no covalente (PS-β-CD/PE-FE). PS-β-CD y PE-FE pueden autoensamblarse en una solución acuosa para constituir micelas supramoleculares como se muestra en la Fig. 2. Al aplicar un EF, se puede lograr la transición reversible de ensamblaje-desmontaje de las micelas PS-β-CD/PE-FE. se realiza) se encuentran más detalles en la Tabla S2 (. Además, se han diseñado dos sistemas para determinar la capacidad de PS-β-CD/PE-FE como portador de fármacos. En estos cuadros de simulación, las moléculas de ANS y MIC se distribuyen aproximadamente en una distancia inicial de ~ 2 nm de la micela, que se denominan sistemas Micelle/ANS y Micelle/MIC, respectivamente. Cabe señalar que la estructura final del complejo PS-β-CD/PE-FE autoensamblado ha sido Se pueden encontrar más detalles sobre las cajas de simulación en la Tabla S3. Las dimensiones de la caja de simulación utilizada para todos los sistemas son 6 × 6 × 9 nm3.

Estructura de las moléculas de PS-β-CD y PE-FE.

Instantáneas de trayectoria de la agregación PS-β-CD/PE-FE. Las trayectorias de MD se ven y analizan más detalladamente con VMD (ver 1.9.3) y herramientas GROMACS (https://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd y http://www.gromacs.org).

Se utiliza el paquete GROMACS 5.1.4 (ver http://www.gromacs.org) para realizar simulaciones MD con el campo de fuerza CHARMM39. Los parámetros del campo de fuerza para la beta-ciclodextrina, el ferroceno, los polímeros y los fármacos se obtienen del campo de fuerza CHARMM3640. Cada simulación de caja se solvata en agua TIP3P y cualquier carga neta se neutraliza agregando una cantidad adecuada de iones Na+ y Cl−41. La temperatura se determina aplicando el termostato de reescala V (T = 310 K) y la presión se retiene con el barostato Berendsen (P = 1 bar)42,43,44. El algoritmo de salto se utiliza para resolver las ecuaciones de movimiento de Newton con un paso de tiempo de 2 fs45. Se adopta un radio de corte de 1,4 nm para las interacciones no enlazadas, y las interacciones electrostáticas de largo alcance se evalúan con el método de Ewald de malla de partículas46. Las vibraciones de los enlaces que contienen átomos de hidrógeno se restringen mediante el algoritmo Linear Constraint Solver47. El tiempo total de simulación es de 75 ns para cada ejecución de simulación. La trayectoria de MD se ve y analiza en mayor detalle con dinámica molecular visual (VMD, versión 1.9.3) y herramientas GROMACS48. Para calcular la concentración de agregación crítica (CAC) en unidades físicas (mg/ml), la ecuación. (1) se puede utilizar, lo que permite una comparación con valores experimentales49:

donde, n es el número de moléculas de surfactante en la caja, L es la longitud lateral de la caja de simulación y NA es el número de Avogadro.

Uno de los análisis más importantes respecto a la formación de micelas es el estudio de la distribución de moléculas como fármacos alrededor de estas estructuras y se determina como se indica a continuación50.

donde, \(<{\uprho }_{j }\left(r\right)>\) es la densidad de partículas de tipo j a una distancia r alrededor de las partículas i, y \({{<\uprho }_{j }>}_{local}\) corresponde con la densidad de partículas de tipo j promediada sobre todas las esferas alrededor de partículas i con radio rmax.

Según el siguiente criterio geométrico, el análisis de enlaces de hidrógeno muestra el número de enlaces de hidrógeno formados entre el donante y el aceptor.

El número de enlaces de hidrógeno creados entre los componentes simulados a lo largo del tiempo proporciona información sobre la naturaleza de las fuerzas que existen entre ellos51.

Para evaluar la movilidad de la molécula se consideran el MSD y el coeficiente de autodifusión (Di)52,53, la definición de MSD se puede encontrar en nuestro estudio anterior54. Se aplica la siguiente ecuación para valorar el MSD55,56:

donde ri (Δt) − ri (0) se define como la distancia recorrida por COM de la partícula i durante algún intervalo de tiempo de longitud.

En teoría, el Di se calcula con precisión basándose en la ecuación de Einstein y en la práctica se podría estimar el Di a partir de la pendiente del MSD frente al tiempo.

Para explorar el proceso de autoensamblaje de la micela PS-β-CD/PE-FE, se diseña una caja de simulación que contiene 5 moléculas de PS-β-CD/PE-FE (Fig. 2, 0 ns). Como se muestra en esta figura, con una distribución aleatoria de moléculas de PS-β-CD/PE-FE, se observa que la agregación de estas moléculas es de 45 ns. Luego, los oligómeros se acercan para constituir un grupo oligomérico más grande que alcanza el nivel de energía más bajo. Transcurrido este tiempo, la micela constituida permanece estable hasta finalizar la simulación (75 ns). Se calculan las energías totales (Lennard–Jones (L–J) + Coulombic (Coul)) de PS-β-CD/PE-FE, así como sus interacciones con el agua al inicio y al final de la simulación MD (Tablas 1). y Tablas S4). La interacción entre el agua y las moléculas de PS-β-CD/PE-FE disminuye considerablemente en el proceso de autoensamblaje del PS-β-CD/PE-FE. Este comportamiento ilustra que el número de moléculas de agua que rodean las moléculas de PS-β-CD/PE-FE se dirigen alrededor de ellas y confirma el comportamiento de agregación de las micelas de PS-β-CD/PE-FE. En otras palabras, se puede observar que al aumentar las interacciones de las moléculas de PS-β-CD/PE-FE, sus interacciones con el agua disminuyen. El valor de CAC obtenido para el sistema Micelle es de 0,198 mg/ml (~ 0,2 mg/ml) en este estudio, lo que concuerda con los datos experimentales informados por Yan et al.30. También encontramos que el tamaño de los agregados formados por moléculas de PS-β-CD/PE-FE aumenta con el tiempo (aproximadamente 13 Å a 53 Å), lo que se puede verificar trazando el tamaño de los agregados en función del tiempo de simulación, como se muestra. en la figura S3.

En esta sección, mediante la aplicación de campos eléctricos externos, se investiga un proceso reversible de montaje-desmontaje del sistema micelar. Para ello, la micela PS-β-CD/PE-FE se somete a EF externos con una intensidad de campo eléctrico de + 1,5 (sistema Micelle (1,5)) y 3 V/nm (sistema Micelle (+ 3)). La EF externa con varias intensidades se ejerce en tres direcciones (x, y y z), y las energías calculadas en estos sistemas se dan en la Tabla 1. La disminución en los valores de energía total en Micela (1.5) y Micela ( + 3) sistemas muestra que el EF actúa como fuerza motriz en el montaje-desmontaje reversible del sistema micelar. Como se ve en la Fig. 3, cuando no se aplica ningún estímulo, la micela PS-β-CD/PE-FE tiene una forma esférica casi perfecta. Después de ejercer un EF con una intensidad de campo eléctrico de + 1,5 V/nm, la micela comenzó a descomponerse y la estructura de la micela se desmontó parcialmente. Cuando el EF aumentó de + 1,5 a + 3 V/nm, se ve que la micela podría autodesagregarse por completo en pequeños pedazos en 75 ns, lo que denota el desmontaje completo de la estructura de la micela (Fig. 3, EF = + 3 V /Nuevo Méjico). Además, vale la pena mencionar que hay una reducción en el valor energético total en el sistema Micelle (+ 3) al aumentar la intensidad del campo. El sistema de desmontaje se puede volver a montar aplicando un EF reductor con un campo eléctrico negativo de −3 V/nm, y se pueden reformar micelas con tamaños y formas similares. Después de ejercer un EF negativo de −3 V/nm, la micela se reformó y recuperó su forma esférica porque el Fe (átomo de Fe en el componente PE-FE) pierde un electrón y cambia a PE-FE+ que puede interactuar con PS-β-. CD nuevamente [sistema Micelle (− 3), (Fig. 3, EF = − 3 V/nm)]. Este hecho se confirma por la reducción de la energía total en el sistema Micelle (- 3) (ver Tabla 1). Una inspección minuciosa de las instantáneas también confirma que la capacidad de respuesta EF del conjunto PS-β-CD/PE-FE es reversible.

Montaje y desmontaje controlado en respuesta a EF de micela supramolecular PS-β-CD/PE-FE.

El área de superficie accesible al disolvente (SASA) para los tres sistemas mencionados anteriormente se muestra en la Fig. 4. El SASA es el área de superficie de las composiciones que es accesible al contacto con moléculas de disolvente53. El gráfico SASA del sistema Micelle disminuye rápidamente unos pocos nanosegundos después de comenzar la simulación a medida que comienza la agregación de moléculas de PS-β-CD/PE-FE y luego conserva un valor promedio de 61,02 nm2 (Fig. 4, derecha). La disminución de SASA de la micela se debe a que la agregación de moléculas de PS-β-CD/PE-FE en la solución impide su contacto con las moléculas de agua. Además, los valores más altos de SASA para el sistema Micelle (+ 3) en comparación con los otros sistemas confirman que este sistema tiene más área de superficie disponible para interactuar con las moléculas de agua.

Valor promedio del área de superficie accesible al solvente (SASA) para moléculas de PS-β-CD/PE-FE en los sistemas investigados (izquierda) y las variaciones de SASA en el sistema Micelle en función del tiempo de simulación (derecha).

Para investigar más a fondo la interacción entre las moléculas de PS-β-CD/PE-FE, se calcula la distancia entre el centro de masa (COM) de estas moléculas (Fig. 5). La determinación de la distancia monómero-monómero en los agregados micelares es importante para una descripción detallada del proceso general de agregación/desagregación. El número de enlaces de hidrógeno, las interacciones hidrofóbicas y la disminución de la repulsión electrostática desempeñan un papel clave en la disminución de la distancia entre las moléculas de PS-β-CD/PE-FE y el proceso de formación de micelas. En el sistema Micelle (+ 3), el gráfico de distancia muestra que la distancia entre las moléculas de PS-β-CD/PE-FE en este sistema es mayor que en los demás. Este resultado confirma el efecto de la FE externa en la reversibilidad del montaje-desmontaje del sistema micelar.

La distancia promedio del centro de masa (COM) entre las moléculas de PS-β-CD/PE-FE durante la simulación.

Comprender el mecanismo molecular de las micelas de ensamblaje y desmontaje reversibles que responden a EF puede contribuir en gran medida a lograr un DDS ideal con una alta eficacia de administración y menos daño a la célula. de hecho, los sistemas receptivos abrirán nuevas direcciones hacia portadores de liberación controlada de fármacos y nuevas terapias. Estudios experimentales han informado que al aplicar un FE, las nanopartículas pueden atravesar directamente la membrana celular sin el confinamiento de las nanopartículas por vesículas endocíticas, mientras que el daño a la célula a menudo puede ser una preocupación1,57,58.

Al principio, se calcula la desviación cuadrática media (RMSD) para garantizar que los complejos PS-β-CD/PE-FE@drug permanezcan estables durante la simulación (Fig. 6). La curva del RMSD del sistema también permaneció estable después de ~ 12 ns, lo que demostró que el sistema alcanzó rápidamente el equilibrio en esta simulación. Habiendo confirmado la estabilidad de los fármacos en nuestro modelo, a continuación se presentan detalles del mecanismo de adsorción de ANS y MIC en la micela PS-β-CD/PEO-FE.

RMSD versus tiempo de micelas de PS-β-CD/PE-FE y moléculas de fármaco en simulación de 75 ns.

La tendencia de carga de las moléculas ANS y MIC en la micela PS-β-CD/PE-FE se muestra en las Figs. 7 y 8. Como se observa en estas figuras, en un primer momento se distribuyen aleatoriamente 5 moléculas de fármaco alrededor de la micela PS-β-CD/PE-FE. A medida que avanza la adsorción, la distancia entre la micela y las moléculas del fármaco disminuye y se acerca a su valor mínimo en el equilibrio. Finalmente, la micela PS-β-CD/PE-FE encapsula espontáneamente moléculas de ANS y forma micelas de forma casi esférica (Fig. 7, 75 ns). Comparación de figuras. 2 y 7 muestran que el proceso de formación de las micelas cargadas de ANS es similar al de las micelas en blanco y, finalmente, se forma una única micela esférica. En el sistema Micelle/MIC, se observa que solo el 60% de la MIC se adsorbe en las micelas, dejando algunos números expuestos en la superficie exterior de la micela, lo que sugiere una disminución en su capacidad de carga de MIC (ver Fig. 8).

Las variaciones de energía L – J en el proceso de carga de ANS.

Las variaciones de energía L – J en el proceso de carga de MIC.

Para investigar cuantitativamente la interacción de ANS y MIC con la micela, la energía total entre PS-β-CD/PE-FE y los fármacos se calcula y se informa en la Tabla 2. En correspondencia con esta tabla, la energía promedio de Coul es considerablemente menor que la energía L – J promedio calculada entre la micela PS-β-CD / PE-FE y las moléculas del fármaco. Este resultado demuestra que las interacciones L-J son predominantes durante el proceso de adsorción del fármaco y que las interacciones de Coul también juegan un papel importante durante la adsorción. Este hecho se debe a que las moléculas de PS-β-CD/PE-FE pueden formar fácilmente enlaces de hidrógeno con las moléculas de ANA y MIC. Además, la energía total de las moléculas MIC en el sistema Micelle/MIC se vuelve menos negativa en comparación con el sistema Micelle/ANS. Esto está en línea con las instantáneas presentadas en la Fig. 8, 75 ns, en las que se muestra que dos moléculas de MIC están ubicadas más lejos de la micela y otras tres MIC están adsorbidas en la superficie de la micela. En el sistema Micelle/ANS, todas las moléculas de ANS están atrapadas dentro de la micela, por lo que tienen una alta energía total. Para aclarar aún más esta cuestión, en las Figs. 7 y 8, que indican que cuando se cargan las moléculas del fármaco en la micela (t ~ 3 y 62 ns para el sistema Micelle/ANS y t ~ 10 y 60 ns para el sistema Micelle/MIC), la energía de interacción L-J se vuelve cada vez mayor. negativo. Tras la formación del complejo Micelle@ANS en ~ 16 ns, alcanza un estado de equilibrio energético de −700 kJ/mol, que es aproximadamente −100 kJ/mol más negativo que el sistema Micelle/MIC.

Los resultados del análisis RDF entre la micela y las moléculas del fármaco se ilustran en la Fig. 9. Como se desprende de esta figura, a una distancia corta (~ 0–0,16 nm), la probabilidad radial (g(r)) es cero. como resultado del fuerte efecto repulsivo de los pares portador-fármaco59. Con respecto al diagrama RDF del modelo de fármacos micelares en la Fig. 9, la distribución máxima de moléculas de ANS y MIC se encuentra en el rango de ~ 0,3 a 1,3 nm. Esta condición indica que las moléculas de ANS y MIC están concentradas alrededor de la micela PS-β-CD/PE-FE. El gráfico RDF para ambos sistemas examinados indica un pico agudo a una distancia de ~ 0,8 nm, que es relevante para los enlaces de hidrógeno. Además, de acuerdo con los resultados obtenidos, se ve que la probabilidad de encontrar moléculas de ANS alrededor del PS-β-CD/PE-FE es considerablemente mayor que las moléculas de MIC. Este hecho puede atribuirse a la interacción más fuerte de las moléculas de ANS con la micela. Para defender aún más esta tendencia de interacción micela-fármacos, en la Fig. S4 se calculan y representan los RDF agua-micela (en el sistema Micelle) y agua-fármacos. Como se esperaba, la altura del pico RDF de la molécula de agua alrededor de las micelas y las moléculas de fármaco es menor que el pico RDF de las micelas y los fármacos. Como resultado, la distribución del agua alrededor de las micelas y los fármacos indica que las moléculas de PS-β-CD/PE-FE tienen propiedades hidrofóbicas. Vale la pena señalar que las tendencias de RDF mencionadas corresponden a los resultados energéticos del apartado anterior.

Distribución de moléculas ANS y MIC a partir del COM de la micela.

Los cambios de enlaces de hidrógeno entre micelas y moléculas de fármaco se muestran en la Fig. 10. En ambos sistemas investigados, el número de enlaces de hidrógeno aumenta; este incremento tiene un papel directo en la mejora de su afinidad vinculante. Una inspección minuciosa de la Fig. 10 muestra que el número promedio de enlaces de hidrógeno para el sistema Micelle/ANS es mayor que el del sistema Micelle/MIC. Es probable que este resultado se deba a un mayor número de moléculas de ANS en la superficie de la micela.

El número de enlaces de hidrógeno entre la micela y las moléculas del fármaco en función del tiempo.

La Figura 11 ilustra los valores de los gráficos Di y MSD para micelas y moléculas de fármaco en función del tiempo de simulación. Como se desprende de esta figura, la pendiente de los gráficos MSD cambia tras la adsorción del fármaco. En el sistema Micelle/ANS, el movimiento de las moléculas de ANS se vuelve más lento cuando el fármaco se adsorbe en la micela. Una inspección minuciosa de la Fig. 11 demuestra que, en comparación con las moléculas del fármaco que se mueven libremente, la movilidad de la micela PS-β-CD/PE-FE es limitada. El Di para las moléculas de ANS es menor que el MIC, lo que indica que la energía total de ANS es mayor y su adsorción en PS-β-CD/PE-FE es más rápida que la MIC. Además, el valor más bajo está relacionado con la liberación más lenta de ANS desde la micela y, en consecuencia, con la capacidad de carga de fármaco relativamente alta. En otras palabras, el fármaco ANS tiene menos difusión en comparación con el MIC, lo que significa que se mantendría en el sistema micelar durante más tiempo.

Evoluciones temporales de MSD en los sistemas de investigación.

Para inspeccionar la interacción de las micelas con los fármacos, la distancia COM entre el complejo PS-β-CD/PE-FE y las moléculas del fármaco en función del tiempo de simulación se calcula y se muestra en la Fig. 12. Como se puede ver en En esta figura, la distancia COM entre la micela y las moléculas del fármaco en tiempos de aproximadamente 19 y 68 ns se reduce gradualmente. Además, la menor distancia entre la micela y las moléculas del fármaco en el sistema Micela/ANS indica una interacción más fuerte entre el portador y el ANS en este sistema.

La distancia COM promedio entre micelas y moléculas de fármaco durante la simulación.

Se investiga la autoagregación ortogonal de dos homopolímeros adornados en los extremos y su agregación/desagregación reversible en respuesta EF mediante simulación MD. En la primera parte, se especifica la formación de la micela PS-β-CD/PE-FE mediante la simulación del proceso de autoensamblaje, y se caracteriza que se podría formar una micela estable en la escala ns. El análisis de energía total se utiliza para caracterizar la estabilidad del sistema micelar y las interacciones entre los polímeros huésped y huésped. Nuestras simulaciones sugieren que la interacción L – J y el efecto hidrofóbico son las fuerzas impulsoras de la asociación de moléculas PS-β-CD/PE-FE. Las interacciones de enlace culombico y de hidrógeno también desempeñan un papel importante en la agregación de PS-β-CD/PE-FE. El nuevo complejo micelar es muy sensible a la FE externa, y diferentes concentraciones de FE pueden controlar la velocidad de autodesagregación de estas micelas. En la siguiente parte, mediante el ajuste y control de EF, se hizo realidad la transición reversible de montaje-desmontaje de la micela. Nuestros resultados predijeron que este tipo de ensamblaje supramolecular de respuesta EF puede actuar como nanocápsulas de transferencia de fármacos. En consecuencia, se evalúa el mecanismo de adsorción de la micela PS-β-CD/PE-FE y dos fármacos, ANS y MIC, distribuidos aleatoriamente alrededor de la micela. Hay algunos puntos importantes en el proceso de adsorción de fármacos:

Nuestro análisis demuestra que la micela PS-β-CD/PE-FE como portador de fármacos encapsula espontáneamente moléculas de ANS y MIC en ambientes acuáticos.

La investigación de la energía total entre la micela y los fármacos evalúa el proceso de adsorción de los fármacos como favorable.

El proceso de adsorción de fármacos está impulsado principalmente por interacciones L – J e hidrofóbicas; Las interacciones de Coul también juegan un papel importante durante la adsorción.

Finalmente, se concluyó que con la adsorción de fármacos dentro de la micela, el PS-β-CD/PE-FE podría utilizarse con éxito como un portador de fármacos prometedor. El estudio de simulación de dinámica molecular brindó apoyo adicional al modelo establecido y a los resultados experimentales.

Los autores pueden confirmar que todos los datos relevantes están incluidos en el artículo y/o en sus archivos de información complementaria.

Los códigos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles a través de los autores correspondientes previa solicitud razonable.

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Departamento de Química, Universidad de Birjand, Birjand, Irán

Leila Razavi, Heidar Raissi y Farzaneh Farzad

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LR: Escritura—Diseñar sistemas de simulación. Recursos Humanos: supervisión, redacción: revisión y edición. FF: revisión y edición.

Correspondencia a Heidar Raissi.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Razavi, L., Raissi, H. & Farzad, F. Validación de un enfoque de simulación MD para micelas que responden a campos eléctricos y su aplicación en la administración de fármacos. Informe científico 13, 2665 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-29835-y

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Recibido: 30 de noviembre de 2022

Aceptado: 10 de febrero de 2023

Publicado: 15 de febrero de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-29835-y

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